写意报告 | 新药IND药学研发技术与法规关注点
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讲师：张霁，方达医药CMC制剂总监
编辑：Jingyu
新药研发对人类健康有重要意义，其中药学研究是NCE通向临床研究和上市的重要桥梁。
新药的药学研究是一个上下求索并承上启下的过程，在探索的过程中，如何通过处方前研究更好的了解化合物的成药性？如何针对设计的给药途径关注药物研发侧重点？如何通过制剂研究克服口服制剂化合物低溶解度的难题？IND阶段从法规角度应达到哪些研究预期？
写意云课第29期，来自方达医药中国的CMC制剂总监张霁博士为我们带来了题为《新药IND药学研发技术与法规关注点》的精彩分享，一下是报告内容整理。
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如何通过处方前研究更好地了解化合物的成药性？
新药的开发经过许多不同的阶段，在临床前IND阶段的药学研究是其中一个重要的环节。制剂处方前研究工作的主要目的是产生提供对制剂有用的数据信息，帮助开发合适的制剂产品以支持临床实验；另外在新药研发活动中，提供药剂科学方面的指导与支持，从而将成药性好的候选化合物推进到IND阶段。
对于NCE的成药性，一般从以下四个方面进行考量：1）药理作用；2)ADME性质；3）理化性质；4）可加工性。
NCE成药性的考量
处方前研究主要关注内容
早期的制剂开发当中常遇到的挑战
早期临床制剂研发应该从哪些方面进行考量？
针对不同途径给药研发有哪些侧重点？
无定形固体分散体（ASD）技术与微乳或自微乳化制剂（SMEDDS）技术:
ASD通常由喷雾干燥或者热熔挤出方法制备，研究过程中通过系统的理化测试（包括溶出）及动物PK试验，辅助制剂处方开发。
ASD提高溶解度可用“两步”机理解释，第1步是药物在固体分散体中以无定型形式存在，大大增加了药物溶解度；第2步是利用合适的高分子载体抑制化合物在溶液中结晶析出，能较长时间保持在超溶状态，从而增加药物的吸收。
ASD制剂方法的可行性可以通过化合物的理化性质进行快速预评估。通过计算化合物的熔点与玻璃转化温度的比值，然后对于LogP作图，如果化合物落在区间1、2，则 ASD制剂方法可行性较高；如果在区间3或4，可行性会下降，原因是区间3的化合物在ASD中趋向晶体析出，物理稳定性欠佳；区间4时化合物LogP太高，体内的溶出的速度偏慢，需增加高分子材料用量，载药量随之降低。
微乳是一个三元体系，由油相、水相、和表面活性剂与辅表面活性剂来组成，当三相在合适的比例时即会自动形成微乳。微乳体系是一个热力学稳定体系，形成过程自动完成，具有易制备、稳定性好的特点。自微乳化制剂SMEDDS可以显着提高化合物在生物体液中的溶解度，增高化合物透过胃肠道的吸收率。制剂开发关键点包括辅料（包括油酯、表面活性剂、辅表面活性剂）的选择、载药量、稳定性、溶出IVIVC 等的研究。
问
制剂工艺表征需要做哪些呢？
答
工艺步骤很多，每步都有特定目的，从而需要控制；例如混合步骤需要监测混合均匀度，干燥步骤需要测水分含量等等；在实际操作中，关键工艺步骤后，应设定中控标准，加以检测控制。
问
软膏制剂，原料药在基质中是以混悬形态存在的，请问目前用什么法规部门认可的质控方法来检测原料药混悬的均一性？
答
可通过在生产批次不同部位取样，检测含量均匀度来控制混悬半固体是否均一。另外，可用显微镜照片观察API大颗粒， 设定粒径的上限。
问
采用ASD，微乳增容时，直接用盐型药物是否可以？
答
可以直接用盐型， 有不少这样的应用实例；但在处方筛选中，应比较游离态与盐型， 哪一个更有优势，要从制剂稳定性和药物吸收双方面考察。
问
请问新药开发过程中如何把握处方工艺的调整对制剂在体内生物利用度的影响？新药溶出标准中Q值和时间点的确定与体内药代或生物利用度有无必然的关系？
答
第一个是个复杂的问题，难以简单回答， 在讲座中，已介绍了几方面的考量；第二个问题，溶出标准的Q 值和时间点在理想上应与生物利用度关联，但如果没有 IVIVC的验证，关联性不得而知；一般而言，质控的溶出方法与处方筛选的方法可能有所不同，但方法都应该具有一定的工艺区分力，以达到检测制剂产品溶出属性的目的。
问
请问测量中间体颗粒时样品不均匀，但是成品测定是均匀，都由哪些原因造成的呢？
答
需定义是什么工艺步骤后的中间体，成品又是什么，才好回答；但一般性地， 原因可能是中间体取样方法缺乏代表性。
☆ END ☆
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